生酮 Dominic D’Agostino

这次访谈的核心是探讨生酮饮食（Ketogenic Diet）在癌症预防和治疗中的作用。受访者是一位在该领域有深入研究的科学家（Dom D'Agostino），他从线粒体功能障碍这一癌症代谢理论的根源出发，详细阐述了生酮饮食如何通过多重机制支持线粒体健康，从而对抗癌症。

1. 生酮饮食如何支持线粒体健康？

• 核心机制：控制胰岛素
  • 生酮饮食（高脂肪、适量蛋白质、极低碳水化合物）能有效抑制胰岛素（insulin）这种激素的分泌。
  • 抑制胰岛素会激活身体的代谢机制，增加脂肪氧化能力和酮体生成，使葡萄糖不再是主要的燃料来源。
  • 这能增强我们的代谢灵活性（metabolic flexibility），使身体能高效地在不同燃料（脂肪/酮体 vs 葡萄糖）之间切换。现代高碳水饮食模式恰恰抑制了这种灵活性。
• 模拟进化史
  • 生酮饮食让我们回归到进化过程中更自然的状态。过去食物有限，碳水化合物稀缺，人类的代谢天生就是灵活的。癌症发病率的上升可能与现代饮食导致的代谢僵化有关。
• 减少血糖波动（Glycemic Variability）
  • 生酮饮食能显著减少餐后血糖的剧烈波动。
  • 血糖的峰值（spikes）本身就是一种强烈的信号，会触发胰岛素分泌，并激活其他与癌症生长相关的通路，如IGF-1和mTOR。
  • 通过稳定血糖，生酮饮食相当于给癌症的“油门”松了脚，创造了一个不利于癌细胞生长和启动的环境。

2. 生酮饮食与其他饮食的比较

• 卡路里限制的共通性：任何能有效控制胰岛素、血糖和炎症的饮食（通常通过间歇性或持续性的卡路里限制实现），都可能具有与生酮饮食相似的抗癌效果。
• 生酮饮食的独特优势：
  1. 易于坚持卡路里限制：生酮饮食的高饱腹感使其更容易坚持热量赤字。
  2. 酮体的多重益处：这是生酮饮食区别于其他饮食的核心优势。
     • 高效燃料：酮体是一种更清洁、更高效的能量来源。在心脏中，每单位氧气产生的ATP比葡萄糖多20%。
     • 减少氧化应激：代谢酮体产生的活性氧（ROS）更少。
     • 信号分子作用：酮体不仅是燃料，还是信号分子，具有多种有益功能：
       • 抗炎：通过GPR109A受体等途径减少炎症。
       • 表观遗传调控：作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，对基因表达产生有利影响。
       • 直接作用于组蛋白：通过一种名为“β-羟基丁酰化”的新机制影响基因。

3. “处方级”生酮饮食

• 普通生酮 vs 处方级生酮：网络上流行的生酮饮食与用于治疗的“处方级”（prescription strength）生酮饮食不同。
• 葡萄糖-酮体指数 (GKI - Glucose Ketone Index)：这是衡量治疗性生酮状态的关键指标，计算公式为 血糖值(mmol/L) / 酮体值(mmol/L)。
• 治疗范围：当GKI值维持在1到3之间时，被认为是具有强大抗癫痫、神经保护和肿瘤抑制效果的治疗状态。
• 协同增效：这种状态能显著增强标准化疗、放疗以及免疫疗法（如PD-1抑制剂）的疗效。

1. 癌症的燃料来源与生酮饮食的靶向性

• 癌细胞的燃料偏好：
  • 主流燃料：快速生长的、侵袭性强的癌细胞高度依赖糖酵解（glycolysis），主要燃料是葡萄糖（glucose）和谷氨酰胺（glutamine）。
  • 酮体和脂肪酸：由于线粒体结构和功能受损（特别是内膜），这些癌细胞利用酮体和脂肪酸进行氧化磷酸化产能的能力非常有限。它们的线粒体更倾向于服务于生物合成（如制造脂质），而非能量生产。
  • 一些生长缓慢的肿瘤（如前列腺癌）可能可以利用脂肪酸，但越是恶性的肿瘤，越依赖可发酵的燃料。

2. 针对癌症患者的综合性代谢疗法建议

受访者为癌症患者提供了一套全面的行动指南：

1. 心态与团队合作：
   • 首先要与一位思想开放、认可营养重要性的肿瘤医生合作。患者的信念和医生的支持对治疗结果有深远影响。
2. 基础饮食调整：
   • 杜绝加工碳水，坚持天然食物。
   • 减少血糖波动。
   • 进行常规血液检查，特别是胰岛素水平。
3. 创造能量赤字（针对超重患者）：
   • 如果超重，制造热量缺口至关重要，这能进一步抑制胰岛素，并“饿死”肿瘤。
   • 关键点：在热量限制期间，必须通过力量训练和充足的蛋白质摄入（建议1.5-1.7克/公斤体重）来维持甚至增加肌肉量。肌肉是“代谢货币”，防止肌肉流失对预后至关重要。
4. 专业指导与监测：
   • 寻求专业的饮食顾问或营养肿瘤学家的帮助。
   • 使用Keto-Mojo等设备监测血糖和酮体，目标是将GKI维持在1到3的治疗范围内。这需要从低碳水饮食（GKI可能在10左右）逐步过渡到严格生酮饮食（GKI可能降至5，再通过微调进入1-3范围）。
5. 关于禁食的说明：
   • 对于体重正常的患者，不建议长期禁食。
   • 对于超重患者，禁食可以是实现热量赤字和进入治疗性生酮状态的有效工具。

3. 肿瘤医生对营养的态度

• 受访者指出，目前大多数顶级肿瘤医生对营养的看法仍然停留在“缓解治疗副作用”的层面，如保证热量摄入以防体重下降，或补充特定营养素以防缺乏。
• 他们很少从“靶向肿瘤代谢、增强治疗效果”的角度来运用营养学。

• 代谢理论的挑战：一些精英运动员或代谢健康的人也会得癌症，这似乎挑战了代谢理论。但这些人往往有病毒感染史或毒素暴露史等其他诱因。儿童癌症也难以用代谢失调来解释。
• 不可否认的事实：无论起因如何，一个快速生长的肿瘤必然是高度糖酵解的，并且受高血糖和高胰岛素的驱动。这是我们可以利用的治疗靶点。
• 研究现状：
  • 关于生酮饮食与癌症的临床试验数量在过去十年间从个位数增长到三四十个，显示出该领域受到了越来越多的关注。
  • 但营养学研究本身难度极大。目前，许多研究是将生酮饮食作为增强特定药物（如PI3K抑制剂）疗效的辅助手段。PI3K抑制剂本身会引发胰岛素飙升，从而抵消其药效，而生酮饮食恰好能抑制这种副作用，释放药物的全部潜力。

总结：访谈强调，癌症在很大程度上是一种代谢性疾病，其根源在于线粒体功能障碍。生酮饮食通过模拟原始代谢状态、控制胰岛-素、稳定血糖、减少炎症，并产生具有多种有益生物学效应的酮体，为预防和治疗癌症提供了一种强有力的、多靶点的代谢干预策略。对于患者而言，结合标准化疗，采取以维持GKI在1-3为目标的严格生酮饮食，并辅以力量训练和压力管理，是一种非常有前景的综合治疗方法。

时长: 00:34:32

Edit:2025.06.15

核心主题：线粒体功能障碍与癌症的关系，以及生酮饮食在癌症预防和治疗中的作用。

一、 引言：线粒体功能障碍是癌症的根源

• 演讲者开篇点明，所有讨论的核心在于线粒体功能障碍是癌症的起源。
• 接下来将从预防的角度探讨生酮饮食如何支持线粒体健康。

二、 生酮饮食在癌症预防中的作用

1. 生酮饮食并非对所有人都最优，但对特定人群（肥胖、2型糖尿病、超重）非常有效。
   • 控制胰岛素： 生酮饮食能有效控制胰岛素。当胰岛素水平被抑制时，会激活代谢机制，增强脂肪氧化能力和生酮能力，并限制或边缘化葡萄糖作为燃料来源。
   • 提高代谢灵活性： 标准美国饮食（高碳水化合物、多餐）会抑制代谢灵活性。过去，由于食物供应有限且碳水化合物获取不易，人类具有代谢灵活性。有观点认为，这可能是过去癌症发病率较低的原因之一（尽管也可能与诊断技术落后有关）。流行病学数据表明，癌症在现代比过去更常见。
   • 回归进化饮食模式： 生酮饮食（高脂肪、适量蛋白质、主要来自蔬菜的纤维碳水化合物）使我们回归进化上的饮食模式。
2. 生酮饮食的关键机制：
   • 抑制胰岛素： 胰岛素是影响癌症预后的重要因素。
   • 降低血糖波动： 虽然不大幅降低基础血糖，但显著减少血糖的剧烈波动（尖峰）。血糖尖峰会触发其他生长因子通路（如IGF-1、mTOR），这些通路与癌症生长相关。生酮饮食通过稳定血糖，减少胰岛素释放，从而抑制这些通路。
   • 创造不利于癌症生长的环境： 生酮饮食为癌症的生长甚至起始制造了不太有利的环境。这与热量限制研究的发现一致。
3. 与其他饮食的比较与生酮饮食的优势：
   • 任何控制胰岛素、血糖和炎症的饮食都可能具有类似的抑癌效果。
   • 生酮饮食的优势：
     • 更容易坚持热量限制： 这对许多患者有益。
     • 更好地限制血糖波动，进一步降低胰岛素。
     • 产生酮体：
       • 肝脏产生酮体但不能利用酮体作为能源（除非是肝癌），因此肝脏像一个释放内源性代谢物（酮体）的内分泌器官。
       • 酮体的多重益处：
         • 能量供应： 不仅仅是能量。
         • 受体介导效应： 拥有自身受体（如GPR109A），可触发炎症减轻。
         • 表观遗传效应： 通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂产生影响。
         • 直接与组蛋白相互作用： 通过β-羟基丁酸酯化（演讲者的一位研究生正在研究此通路）。
         • 生物能量学优势： 每单位氧气可能产生高出20%的ATP（已在心脏中证实，大脑和肌肉中尚未验证）。代谢时产生更少的活性氧（ROS）。
         • 增强抗氧化能力。
         • 有利的表观遗传效应。
         • 改变信号通路，抑制癌症生长。
4. 整体健康的重要性：
   • 保持健康的体重、积极运动、维持力量和活力，对于任何饮食而言都是最重要的。生酮饮食是“锦上添花”。
5. “处方级”生酮饮食 (Prescription Ketogenic Diet)：
   • 指将葡萄糖酮体指数 (GKI) 控制在1-3范围内的生酮饮食。这与“网络版”生酮饮食不同。
   • GKI是血糖（毫摩尔/升）与酮体（毫摩尔/升）的比值。
   • 这种严格控制的生酮饮食需要管理，具有显著的抗癫痫、神经保护作用，以及强大的肿瘤抑制作用。
   • 还能增强标准治疗（放疗、化疗、免疫治疗如PD-1抑制剂）的疗效。

三、 生酮饮食的多效性与研究挑战

1. 多效性 (Pleiotropic Effects)： 生酮饮食不仅针对癌症，其改善代谢健康的效果对多种慢性疾病都有益。
2. 研究难度：
   • 与外源性酮体的区别： 生酮饮食与直接补充外源性酮体不同。改变新陈代谢和燃料利用会影响众多下游通路，难以 disentangle 和确定具体哪个因素起主导作用，且因人而异。
     • 例如，A患者胰岛素从20降至5-6，B患者胰岛素本就正常（4-5），但可能受益于高酮体水平和抗炎状态。
   • 药物对比： 如果有药物能同时实现生酮饮食的多种效果，那将是“重磅炸弹”（最接近的是二甲双胍，但有副作用）。
   • 缺乏大型随机临床试验 (RCTs)： 虽然癫痫领域有RCTs，但癌症领域仍缺乏。营养学研究本身就非常困难。
   • 进展： Clinicaltrials.gov上生酮饮食与癌症相关的临床试验数量从10年前的2个增加到现在的3-4打，表明其受到更多关注，甚至有联邦资金支持。
3. 当前研究方向：
   • 机构和药企并非将其作为纯粹的无毒代谢疗法，而是利用生酮饮食来增强特定药物疗法的效果。
   • 例如，PI3激酶抑制剂在理论上很有前景，但单独使用时会引起胰岛素激增，从而抵消药效。而在生酮饮食（抑制胰岛素）的背景下，PI3激酶抑制剂的益处得以释放。
4. 学术界的“污名化”： 一些研究者在发表关于生酮饮食的论文时，可能不会在标题中明确提及，而是用“胰岛素抑制疗法”等说法，这可能与联邦资助背景下对饮食疗法的某种偏见有关。
5. 演讲者的视角： 作为神经科学家和生理学家，他从代谢角度看待癌症，认为癌症的代谢成分被严重低估（尽管FDG-PET扫描已利用此特性）。虽然基因和表观遗传层面仍有许多未知，但针对癌症的代谢特征进行治疗的潜力巨大。

四、 炎症、胰岛素与线粒体功能障碍的关联

• 流行病学数据： 高血糖和高胰岛素血症与癌症发病率显著升高（2-4倍）相关。
• 代谢紊乱滋生癌症： 高血糖和高胰岛素血症与全身性炎症（如CRP升高、炎性细胞因子升高）相关。这种代谢紊乱为癌前细胞的生根、增殖和生长创造了“沃土”。
• 肿瘤生长与缺氧： 肿瘤生长超过其血液和氧气供应能力时，肿瘤核心会缺氧。缺氧进一步损害肿瘤细胞，导致更多基因突变，使肿瘤更具侵袭性。
• 癌症的标志性特征： 侵袭性肿瘤表现出免疫逃避、侵袭和转移等特征。大多数癌症患者死于转移癌，而非原发肿瘤。
• 演讲者使用的癌症模型： Thomas Seyfried开发的BMM3模型，是一种高度侵袭性的转移癌模型（原发肿瘤为胶质母细胞瘤，植入侧腹后迅速全身转移），并伴有癌症恶病质和肌肉萎缩。这种模型适用于研究针对癌症代谢特征的疗法。

五、 癌症治疗中的饮食干预（针对已患癌人群）

1. 目标： 通过饮食干预，创造不利于癌症生存的生理状态。
2. 癌症的燃料： 快速生长的肿瘤高度依赖糖酵解，以葡萄糖和谷氨酰胺为主要燃料。
3. 一些癌细胞可能利用酮体和脂肪酸：
   • 演讲者认为一些癌细胞（尤其是生长缓慢的惰性癌症，如前列腺癌）可能可以利用乙酰乙酸、β-羟基丁酸和脂肪酸进行生物合成（如脂质合成）。
   • 但侵袭性和转移性越强的肿瘤，糖酵解特征越明显，线粒体结构和功能异常越严重（线粒体嵴缺失或紊乱，内膜结构破坏），不太可能有效利用酮体和脂肪酸作为主要ATP来源。它们主要依赖可发酵的燃料（葡萄糖、谷氨酰胺等）。
4. 针对癌症患者的综合干预建议：
   • 改善心血管代谢健康至关重要。
   • 饮食干预：
     • 与思想开放的肿瘤科医生沟通，让他们认识到营养对疾病预后的重要性。患者的信念对结果有深远影响。
     • 消除所有加工碳水化合物，坚持全食物。
     • 减少血糖波动。
     • 进行标准血液检查（CBC, CMP），测量胰岛素水平。
     • 控制体重，制造能量亏空： 如果超重，通过制造热量赤字来抑制胰岛素、血糖波动，并减少驱动癌症的代谢因素。过剩的热量会滋养肿瘤。
     • 热量限制期间保持蛋白质摄入和力量训练： 蛋白质摄入量建议1.5-1.7克/公斤体重，以保持瘦体重，甚至在可能的情况下增加肌肉和力量。肌肉是“代谢货币”。
   • 寻求专业饮食指导： 咨询注册营养师或专门研究癌症生酮饮食的专家（如Miriam Kalamian, Beth Zupec-Kania, Denise Potter）。
   • 监测GKI： 购买血糖酮体监测仪（如Keto Mojo），目标是将GKI控制在1-3。
     • 标准美国饮食GKI可能在25-50。
     • 低碳水饮食（100-150克碳水/天）GKI可能降至10。
     • 碳水化合物降至50克或更低时，GKI接近5。
     • 通过调整，达到1-3的治疗范围。
   • 压力管理干预。
   • 运动干预： 有氧运动和力量训练。
5. 关于禁食的说明：
   • 血糖不会降至零： 即使禁食，身体也会通过糖异生等机制维持稳定的血糖水平（可能从110-120降至60-70）。
   • 对正常体重或偏瘦者不轻易推荐禁食。
   • 对超重且有代谢相关癌症的患者，禁食可能有益。
6. 患者案例： 一位胶质母细胞瘤患者，在怀孕时确诊，未进行标准治疗（手术、化疗、放疗），通过热量限制的生酮饮食、禁食、高压氧和一些植物性化合物，存活了超过10年（女儿11岁时去世）。
7. 理性看待标准治疗与文献： 鼓励患者与医生讨论特定药物的RCTs结果，关注总生存期而非仅仅是生命延长，并认识到患者的健康和代谢状态对预后有重要影响。
8. 当前肿瘤营养学的局限性： 营养干预通常仅被视为减轻放化疗副作用的辅助手段（如维持热量摄入，防止体重过度下降，预防营养缺乏），而非直接靶向肿瘤或增强治疗效果的手段。

核心 takeaway：

• 生酮饮食通过控制胰岛素、稳定血糖、产生具有多种生物学效应的酮体，来支持线粒体功能，从而在癌症预防中发挥作用。
• 对于已患癌人群，严格控制的“处方级”生酮饮食（GKI 1-3）结合热量限制、力量训练和压力管理，可能作为一种有效的代谢疗法，辅助标准治疗，改善预后。
• 癌症的代谢成分（尤其是对葡萄糖和谷氨酰胺的依赖）为治疗提供了新的靶点，但这一领域的研究和临床应用仍需大力推进。
• 患者应积极与医生沟通，寻求思想开放的医疗团队支持，并结合自身情况，在专业指导下进行饮食和生活方式干预。

Edit:2025.06.15

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